IBS 연구팀, ‘질소 원자 전위’ 기술 개발…복잡한 약물 구조에도 적용
항암제·소염진통제에 적용해 새 후보물질 합성…“신약 개발 범위 확장”

기존 약물의 복잡한 화학 구조를 그대로 유지하면서 새로운 신약 후보물질을 탐색할 수 있는 합성법이 국내 연구진에 의해 개발됐다.

특히 기존에는 원하는 구조의 물질을 만들기 위해 처음부터 복잡한 합성 과정을 새로 설계해야 했지만, 이번 기술을 활용하면 기존 분자 구조를 바탕으로 다양한 물질을 비교·탐색할 수 있어 신약 후보물질 발굴에 활용될 것으로 기대된다.

의약품 등에서 흔히 쓰이는 신약 개발 주요 소재인 피리딘 화합물을 손쉽게 만들 수 있는 합성법이 국내 연구진에 의해 개발됐다. 게티이미지뱅크

과학기술정보통신부는 기초과학연구원(IBS) 분자활성 촉매반응 연구단 홍승우 단장 직무대행(KAIST 화학과 교수) 연구팀이 피리딘 구조에서 원하는 위치에 새 질소를 넣고 기존 질소는 제거하는 방식으로 질소 원자의 위치를 바꾸는 ‘질소 원자 전위(N-atom transposition)’ 합성법을 개발했다고 18일 밝혔다.

피리딘(Pyridine)은 탄소(C) 원자 5개와 질소(N) 원자 1개가 육각형 고리 모양으로 연결된 화학 구조로, 의약품을 비롯한 다양한 화학물질을 만드는 기본 골격으로 활용된다.

특히 피리딘 구조에서는 질소와 주변에 붙어 있는 원자나 원자단의 위치 관계가 조금만 달라져도 물질의 성질이나 약효가 크게 달라질 수 있다. 따라서 신약 개발에서는 같은 기본 구조를 유지하면서 질소나 다른 원자의 위치가 다른 물질을 만들어 비교하는 과정이 중요하다.

하지만 기존에는 이미 만들어진 피리딘 구조에서 질소나 주변 원자의 위치를 바꾸는 것이 쉽지 않았다. 원하는 구조의 물질을 만들려면 각각에 맞는 재료와 복잡한 합성 과정을 처음부터 새로 설계해야 했다.

연구팀은 이 문제를 해결하기 위해 주변에 붙은 원자들을 직접 옮기는 대신 피리딘의 기준점 역할을 하는 질소의 위치를 바꾸는 방법을 고안했다.

새로운 질소를 외부에서 가져와 기존 피리딘 고리에 넣은 뒤 원래 있던 질소를 밖으로 내보내는 방식이다. 이 과정에서 기존의 육각형 고리가 잠시 더 큰 고리로 변했다가 다시 재배열되면서 질소의 위치가 달라진 새로운 피리딘 구조가 만들어진다.

피리딘의 질소 위치 재배치를 통한 위치 이성질화. 기초과학연구원(IBS)

연구팀은 동위원소 추적 실험을 통해 새로 넣은 질소는 최종 구조에 남고 기존 질소는 질소 기체(N₂)로 빠져나간다는 사실도 확인했다.

새로운 합성법은 다양한 피리딘 구조에 적용할 수 있는 것으로 나타났다. 단순한 구조뿐 아니라 여러 종류의 치환기가 붙은 복잡한 구조에서도 질소의 위치를 바꾸는 데 성공했다.

반응 조건을 최적화했을 때 원하는 구조의 물질을 만드는 수율은 최대 88%에 달했다. 반응물의 양을 10밀리몰(mmol)까지 늘린 실험에서도 74%의 수율을 유지해 반응 규모를 키울 수 있는 가능성도 확인했다.

특히 연구팀은 현재 판매되고 있는 항암제 비스모데깁과 아비라테론 아세테이트, 소염진통제 에토리콕시브에 이 기술을 적용했다. 기존 약물의 복잡한 골격은 그대로 유지하면서 질소의 위치만 바꾼 새로운 약물 후보물질을 만들어낸 것이다.

연구팀은 또 같은 물질을 출발점으로 사용하더라도 어떤 용매를 사용하느냐에 따라 만들어지는 물질의 종류가 달라진다는 사실도 확인했다. 용매를 바꾸면 화학반응에 필요한 에너지의 차이가 생기면서 특정 위치의 질소를 가진 물질이 더 많이 만들어지는 것으로 나타났다.

이는 용매 조건을 조절하는 것만으로 원하는 구조의 물질을 선택적으로 만드는 데 활용할 수 있다는 의미다.

홍승우 IBS 단장 직무대행은 “기존 방식에서 벗어나 핵심 골격 안의 원자 위치 자체를 바꿔보자는 발상의 전환에서 출발한 연구”라며 “완성된 분자의 핵심 골격을 원자 수준에서 직접 편집해 물성과 약효 변화를 다각도로 탐색하고, 신약 후보물질의 발굴 범위를 획기적으로 넓히는 데 기여할 것”이라고 말했다.

김성수 과기정통부 연구개발정책실장은 “이번 연구는 창의성이 새로운 연구 혁신의 길을 열 수 있음을 보여준 대표적 성과”라며 “연구자들이 기존의 틀을 넘어 새로운 개념 창출과 미지의 영역 개척에 과감히 도전할 수 있도록 지속적으로 지원하겠다”고 말했다.

이번 연구는 과기정통부 IBS 기초과학연구단 지원 사업으로 수행됐으며, 국제학술지 ‘네이처(Nature)’에 이날 0시(한국시간) 게재됐다.

이승구 온라인뉴스 기자 [e-mail]